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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

以船作喻，习近平表达的中国世界观******

　　(近观中国)以船作喻，习近平表达的中国世界观

　　中新社北京10月11日电 (谢雁冰 黄钰钦)“在全球性危机的惊涛骇浪里，各国不是乘坐在190多条小船上，而是乘坐在一条命运与共的大船上”“世界各国乘坐在一条命运与共的大船上，要穿越惊涛骇浪、驶向光明未来，必须同舟共济”……

　　在不同国际场合，中国国家主席习近平曾多次以船作喻，揭示人类命运休戚与共的现实，呼吁各国携手应对挑战，合作开创未来。在观察家看来，这个形象的比喻也真切表达出中国的世界观。

　　今日之中国，不仅是中国之中国，而且是亚洲之中国、世界之中国。各国同在一艘船上，命运休戚与共，既表达出当今中国与世界的关系，也折射出中国与外界的相处之道。

　　2013年，习近平当选国家主席后首次出访，在莫斯科国际关系学院的演讲中，他第一次在国际场合阐发了人类命运共同体理念。2017年，日内瓦万国宫大会厅，习近平更详细阐释了人类命运共同体理念的提出动因、愿景与实施路径。

　　如今，这一理念受到国际社会越来越广泛的认同，多次被写入双多边会议和联合国文件，中国更以诸多实际行动践行这一理念。中老铁路全线通车，助力老挝实现由“陆锁国”向“陆联国”转变；中欧班列已铺画82条运行线路，通达欧洲24个国家的200个城市，逐步“连点成线”“织线成网”；中巴经济走廊建设迈入“快车道”，一系列能源、交通项目持续为巴基斯坦经济增长和民生改善发挥作用……

　　“一带一路”倡议首先成为构建人类命运共同体的抓手，从亚太到非洲，从欧洲到拉美，逐渐从一颗梦想的种子成长为枝繁叶茂的大树。截至目前，已有149个国家、32个国际组织同中国签署200多份共建“一带一路”合作文件。

　　中央党校(国家行政学院)国际战略研究院教授罗建波认为，“一带一路”倡议为各国携手发展搭建了新平台，为各国增进互信架起了连心桥，为解决全球治理赤字、和平赤字、发展赤字提供新动力，向全球明确传递出中国推动构建人类命运共同体的决心。

　　着眼当下，面对层出不穷的全球性挑战，世界各国同乘“一条命运与共的大船”这个比喻，更具现实意义。当百年变局和世纪疫情交织，乌克兰局势牵动世界，国际社会期待更多的稳定性和确定性。习近平从命运与共的视角出发，接连提出全球发展倡议和全球安全倡议，为处在逆流险滩中的世界阐明航向，得到越来越多国家的响应与支持。

　　中国不仅是倡议的提出者，更是推进落实的行动派，知行合一的中国力量积极推动各国握紧合作共赢之手——

　　新冠肺炎疫情肆虐全球之时，中国疫苗跨越山海，防疫物资走出国门，诠释出在命运与共的视角下，“没有人是一座孤岛”；

　　在联合国可持续发展议程落实进度面临“倒退”风险之时，中国连续举办进博会、服贸会、消博会，不断以自身的新发展为世界提供新机遇；

　　当今世界并不太平，面对纷乱复杂的乌克兰危机，中国既积极劝和促谈，又面向长远提出构建均衡、有效、可持续的欧洲安全框架，呼吁打开乌克兰问题政治解决的大门；

　　“安全是发展的前提，发展是安全的目的。”中国现代国际关系研究院研究员陈凤英表示，从提出“一带一路”倡议，到发起全球发展倡议、全球安全倡议，中国向世界提供了越来越多的公共产品，展现出同各国命运与共的胸怀和担当。

　　穿越惊涛骇浪，需要共同力量。中国不仅发出“要做什么”的倡议，也向世界传递“不做什么”的鲜明主张：摒弃冷战思维、反对单边主义，不搞集团政治和阵营对抗。

　　“霸权主义、集团政治、阵营对抗不会带来和平安全，只会导致战争冲突”“不能由个别国家的单边主义给整个世界‘带节奏’”“不能以多边主义之名、行单边主义之实”，在不同国际场合，习近平传递出的中国立场清晰明确，在一艘大船上必须同舟共济，“企图把谁扔下大海都是不可接受的”。

　　从坚定维护多边贸易体制，到在全球性挑战面前持续推动多边国际合作，从提出“金砖+”合作模式、为金砖机制探索发展空间，到积极推动上海合作组织发展扩员……作为首个在联合国宪章上签字的国家，中国更是加入了几乎所有普遍性政府间国际组织和600多项国际公约。以行践言，中国一直用行动诠释着何为真正的多边主义。

　　“不做什么”“要做什么”，习近平以明确的立场、清晰的表达阐明中国选择，也给出如何使这一条命运与共的大船行稳致远的中国答案。

　　“世界好，中国才能好；中国好，世界才更好”，站在新的历史起点，中国如何同世界携手一起向未来？回看北京2022年冬奥会闭幕式，“天下一家”焰火在鸟巢上空升起的那一刻，中华文化中对于世界大同的美好祝愿尽显，这亦是这个东方大国世界观最直观的表达。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）